1.1 החומר הגנטי

החומר הגנטי, מכונה גם ה-DNA האנושי, מכיל את כל המידע הדרוש ליצירת כל חלקי הגוף ולכל פעילויותיו. החומר הגנטי מועבר בתורשה, עותקים של החומר הגנטי עוברים מדור לדור. מחצית מהגנים של כל אדם מקורם באב ומחציתם השני מקורם באם. "גן" הוא שם ליחידת מידע תורשתית בסיסית, אשר לרוב מקודדת לחלבון מסוים בעל תפקיד מסוים לקיום החיים בתא. החומר התורשתי מורכב מרצף של יחידות בסיס מסוגים שונים, המכונים נוקלאוטידים. שינוי ברצף הנוקלאוטידים (מוטציה) עלול לגרום לשינוי בגן, וכתוצאה מכך להיתרגם לשינוי בחלבון אשר יוביל לפעילות שונה בתא החי.

1.1 מהי הפרעה גנטית נדירה?

הפרעה גנטית היא שינוי בחומר הגנטי שעלול להוביל בסופו של דבר למחלה. בדרך כלל במחלות גנטיות השינוי בחומר הגנטי מולד, אם כי יש אפשרות גם לשינויים בחומר הגנטי שאינם מולדים ונרכשים לאורך החיים (שינויים סומטיים). שינוי מולד בחומר הגנטי עשוי לעבור בתורשה מההורים או להיווצר בביצית או בזרע שיוצרים את העובר. חשוב לציין שלא כל שינוי בחומר הגנטי, עשוי להוביל בסופו של דבר למחלה. ישנן מספר קבוצות של הפרעות גנטיות, בהן:

• הפרעות כרומוזומליות- תוספת או אובדן כמות גדולה של חומר גנטי, אשר עשוי להשפיע על המבנה המרחבי של החומר הגנטי, המכונה כרומוזום. למשל, תסמונת דאון, תסמונת X שביר, תסמונת קליינפלטר, תסמונת טרנר ועוד.
• הפרעות מונוגניות- מוטציה בגן מסוים שגורמת לביטוי של מחלה, למשל ציסטיק פיברוזיס, דושן, נוירופיברומטוזיס, טאי-זקס, אנמיה חרמשית ועוד.
• הפרעות מולטיפקטוריאליות- הפרעות שנגרמות ממגוון גורמים גנטיים וסביבתיים והאינטרקציה ביניהם. מחלות שנגרמות בשל הפרעה מולטיפקטוריאלית כוללות את מחלת האלצהיימר, אוטיזם, סוכרת ועוד.

ישנן הפרעות גנטיות שעלולות לגרום למחלות גנטיות נדירות, כ-7,000 מחלות שונות אשר משפיעות על מספר קטן יחסית של אנשים (1:2000 תושבים לפי הגדרות האיחוד האירופי או 1:2500 תושבים לפי ההגדרות האמריקאיות). לרוב מדובר במחלות כרוניות המתבטאות בילדים, עם אופי פרוגרסיבי, כלומר, עלולות להחמיר ככל שהילד גדל. בחלק מהמחלות ניתן לזהות את התסמינים כבר בלידה ואפילו בסקירות ההיריון, בעוד שבחלקן האחר התסמינים יתפתחו לאורך זמן.

1.2 דוגמאות להפרעות גנטיות נדירות

כאמור, ישנן מחלות גנטיות נדירות רבות ולכל אחת מנגנון, תסמינים, וטיפול שונה. ישנם מספר מאגרי מידע בינלאומיים המפרטים על מחלות נדירות, בהם אתר Orphanet בו ניתן למצוא מידע ספציפי על כל מחלה ידועה. בין היתר ניתן למצוא באתר מידע על מרפאות מומחים בעולם, תרופות, ניסויים קליניים, מעבדות מחקר, ארגוני חולים ועוד. נפרט על מספר מחלות לדוגמה:

• מחלת פברי (Fabry)- הפרעה גנטית רב-מערכתית הגורמת לחסר באנזים שמוביל להצטברות חומר שומני-סוכרי בתאים שונים בגוף. המחלה מאופיינת בנגעים עוריים, מעורבות נוירולוגית (כאב כרוני), כלייתית (מחלת כליה כרונית והפרשת חלבון בשתן) וקרדיו-וסקולרית (הפרעות קצב, קרדיומיופתיה ושבץ). למחלה קיים טיפול ייעודי באנזים חליפי.
• X-linked adrenoleukodystrophy– הפרעה גנטית פרוגרסיבית שמאופיינת בחוסר איזון אנדוקריני (הורמונלי) הכולל כשל של בלוטת האדרנל ולעתים גם אי ספיקת אשכים, לצד פגיעה שרירית, פגיעה עצבית פריפרית ולעתים גם השפעה מוחית. ההפרעה הגנטית נובעת ממוטציה בגן שאחראי על שינוע מטבוליטים בתא, כך שנוצרת אי יציבות תאית, בעיקר בתאי עצב. המחלה ניתנת לטיפול חלקי בעזרת סטרואידים והשתלת מח עצם וישנם מספר מרכזים ייעודיים בעולם שמתמחים בטיפול במחלה (בפינלנד, אירלנד, איטליה ועוד).
• מחלת דושן (Duchenne)- הפרעת שרירים גנטית בעקבות מוטציה בגן משמעותי בשרירים, המאופיינת בחולשה והידלדלות שרירים פרוגרסיבית בעקבות פירוקם ומשפיעה בעיקר על בנים. הטיפול כולל בעיקר פיזיותרפיה, סטרואידים מגיל צעיר וטיפול בתרופה ייעודית במקרים מסוימים.
• תסמונת אלסטרום (Alström)- הפרעה רב-מערכתית המערבת את הראייה, כוללת אובדן שמיעה, השמנה, תנגודת לאינסולין וסוכרת סוג 2, קרדיומיופתיה וכשל כבדי וכלייתי פרוגרסיבי. המחלה נגרמת ממוטציה בגן שתפקידו אינו ברור לחלוטין. ישנם מספר מרכזים ברחבי העולם שמתמחים בטיפול במחלה, בצרפת, גרמניה, בריטניה ועוד.

1.3 אתגרים באבחון הפרעות גנטיות נדירות

אבחנת המחלה הגנטית טומנת בחובה יתרונות מסיבות רבות. ראשית, אבחנת המחלה עשויה לקדם טיפול, בין אם מדובר במחלה מוכרת עם טיפול קיים, או אבחנה גנטית שמאפשרת הבנה של מנגנון המחלה אשר עשוי לפתוח פתח להתאמת טיפול ספציפי. כמו כן, אבחנת הגנטיקה של המחלה, עשויה לסייע להורים להבין מהו הסיכון לילד חולה נוסף ולאפשר ביצוע בדיקות טרום לידתיות למניעת תחלואה נוספת. מעבר לכך, אבחנה מאפשרת להורים להשיג מידע על המחלה של ילדם, להשתתף ולתקשר עם קבוצות תמיכה ולצאת מהבדידות של התמודדות עם המחלה לבד.

אבחון הפרעה גנטית לרוב מצריך בדיקות מעבדה גנטיות, בדרך כלל ריצוף גנומי/אקסומי (ריצוף החומר הגנטי שמקודד לחלבונים), אשר לרוב מבוצעות על דגימת דם. אבחון המחלות הללו אינו פשוט, ולכן בממוצע לוקח כ-4 שנים ובדיקות רפואיות רבות על מנת לאבחן באופן מדויק את המחלה. הסיבה לפרק הזמן הארוך עשויה לנבוע פעמים רבות מהתייצגות קלינית שאינה 'קלאסית' למחלה מסוימת מה שמקשה על העלאת החשד הקליני למחלה כזו או אחרת שיאפשר אבחנה. סיבה אחרת עשויה לנבוע מהעובדה שמדובר במחלות נדירות עם מיעוט חולים, כך שייתכן שקלינאים רבים לא נחשפו מעולם לחולים באותן המחלות, ועל כן מתקשים להעלות את החשד הקליני לתחלואה בהן ולאבחן אותן.

1.4 טיפול בהפרעות גנטיות נדירות

לרוב המחלות הגנטיות אין טיפול המרפא את סיבת המחלה. עם זאת, בחלק מהמחלות קיימים טיפולים שמאפשרים להאט את התקדמות המחלה, לטפל במחלה סימפטומטית או להפחית את השפעתה על חיי היומיום. טיפולים עשויים לנוע בין טיפולים תרופתיים, תזונה מיוחדת, טיפול בריפוי בעיסוק, קלינאות תקשורת, פיזיותרפיה, ניתוחים, השתלות איברים ועוד. בדרך כלל אופי וסוג הטיפול נקבעים בהתאמה אישית לפי סוג המחלה וחומרתה. כמו כן, במחלות רבות מומלץ לבצע מעקב ספציפי אחר סיבוכים פוטנציאליים שעלולים להופיע בעקבות המחלה.

חשוב לציין שהטיפול במחלות גנטיות נדירות עבר מהפכה משמעותית בעקבות קידום "חוק המחלות היתומות" בארצות הברית, שהתקבל בעקבות מאמצי קבוצות חולים. בהמשך, חוקים דומים אומצו גם באוסטרליה ובאירופה. חוקים אלו, מעניקים תמיכה ותמריצים לחברות תרופות לפיתוח טיפולים למחלות נדירות, והובילו בכך לעליה משמעותית במספר התרופות המפותחות ומגיעות לשוק עבור מחלות אלו.  

1.5 מרכזים מובילים בעולם לטיפול בהפרעות גנטיות נדירות

מחלה גנטית עשויה לדרוש מעקבים וטיפולים רפואיים מרובים. חשוב לפנות לרופא מומחה במחלות גנטיות, המתמחה במחלה הגנטית הספציפית על מנת שינהל את המקרה הרפואי ויידע להתאים את הטיפול המיטבי באופן אישי, בהתאם לצרכי ויכולות המטופל. ישנם מרכזים שונים בעולם המתמחים בהפרעות גנטיות נדירות, כאשר חשוב לזכור שבמחלות מסוימות ישנם מרכזים ספציפיים המתמחים בטיפול בהן. כאמור, מנוע החיפוש Orphanet מרכז את המידע לגבי מחלות גנטיות נדירות רבות, המרכזים המובילים בעולם המתמחים בטיפול בהן ומחקרים קליניים המתנהלים בתחום.
בדרך כלל מרכזים מובילים בטיפול במחלות גנטיות נדירות, מנהלים גם מחקר מתקדם להבנת המחלות ולפיתוח טיפולים חדשניים. בנוסף, רבים מאותם מרכזים משתפים פעולה עם מוסדות מובילים אחרים ברחבי העולם, ובכך מאפשרים מענה טוב יותר לחולים ולבני משפחותיהם.

אחד הארגונים המובילים בתחום המחלות הנדירות, הוא ארגון ה- National Organization for Rare Disorders (NORD) אשר יצר רשימה של 31 המרכזים הרפואיים המובילים בתחום בצפון אמריקה, בהם Mayo Clinic במינסוטה, Mass General Hospital במסצ'וסטס, John Hopkins Medicine במרילנד ועוד. מרכזים מובילים נוספים ברחבי העולם כוללים את Great Ormond Street Hospital ו-Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust בבריטניה, Necker Hospital בפריז וביה"ח שיבא בישראל.

ביבליוגרפיה

1. National Organization for Rare Disorders. Retrieved from https://rarediseases.org/
2. Bacino, CA. (December 2023). Genomic disorders: An overview. https://www.uptodate.com/contents/genomic-disorders-an-overview?search=genetic%20disorder&source=search_result&selectedTitle=1%7E150&usage_type=default&display_rank=1#H1726355
3. Orphanet. Retrieved from https://www.orpha.net/
4. Cleveland Clinic (August 2021). Genetic Disorders. Retrieved from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21751-genetic-disorders
5. National Human Genome Research Institute (May 2018). Genetic Disorders. Retrieved from https://www.genome.gov/For-Patients-and-Families/Genetic-Disorders
6. Beacon for rare diseases. What are rare diseases? Retrieved from https://www.rarebeacon.org/rare-diseases/what-are-rare-diseases/